图说：生命科学与技术学院助理教授徐菲  来源/上科大供图

近日，上海科技大学iHuman研究所的科研团队在人体细胞信号转导研究领域再获重大突破，成功解析了首个人源卷曲受体三维精细结构，揭示了卷曲受体在无配体结合情况下特有的“空口袋”结构特征，及其有别于以往解析的G蛋白偶联受体的激活机制。这一成果于今天凌晨在国际顶尖学术期刊《自然》（《Nature》）上在线发表，该突破或为眼部疾病治疗提供新思路。

人体细胞表面分布着许多G蛋白偶联受体（GPCR），其功能相当于细胞的“信号兵”。这些“信号兵”负责细胞间的信息交流，进而广泛参与人体生理或病理状态的调节。它们与人们的日常生活密切相关——比如眼睛能看到灿烂的阳光，鼻子能闻到花朵的芬芳，舌头能尝到食物的酸甜苦辣，其失调将导致疾病的发生。因此，GPCR是药物研发领域的“宠儿”，目前市场上超过30%的在售药物都以GPCR为靶点。

卷曲受体（Frizzled）由于结构上具有七次跨膜螺旋的保守性，被通常认为是一类非典型的GPCR，包括了十个“兄弟姐妹”，负责介导细胞中控制发育的基本信号通路——Wnt信号通路。因此，卷曲受体与组织内稳态、胚胎发育、血脑屏障的生成密切相关，其异常表达调控与多种人类疾病包括癌症有关，是一类新兴的癌症治疗靶点。其中Frizzled4对维持血脑屏障/血眼屏障的完整性发挥至关重要的作用，调控Frizzled4/Norrin通路中相关蛋白的表达能调节血脑/血眼屏障的开关，这为药物小分子进出大脑提供了精密的调控方案。“当时选择Frizzled4受体来研究，就是因为这个受体的结构独特性和重要生物学功能吸引了我，尤其是在眼部视网膜病变等病理过程中的关键作用。”论文第一作者杨仕璠表示。

图说：Frizzled4受体结构侧视图以及狭窄的配体结合口袋展示  来源/上科大供图

“以往发表的GPCR结构通常都有一个或多个配体分子用于稳定受体的活跃位点，使得蛋白更加稳定易于结晶；而该研究中的卷曲受体Frizzled4缺乏这样一个能够用来稳定蛋白的配体分子，因此要想获得稳定的蛋白和高质量的晶体就非常困难。”论文通讯作者、生命学院助理教授徐菲介绍，“为此，我们花了近三年时间反复筛选蛋白的表达载体和结晶条件。我们报道的这个卷曲受体结构成为已知的第一个真正意义上空口袋的受体结构。这为基于结构的药物设计提供了重要的研究基础。”

有趣的是，研究者发现解析的卷曲受体跨膜结构域的精细结构中的配体结合口袋是空的。经一系列结构分析和分子动力学模拟研究，证明这个口袋区别于典型的GPCR，这颠覆了传统意义上对GPCR的认识。因此，研究团队提出，针对卷曲受体的药物设计需要寻找新的切入点。进一步地，团队通过长微秒尺度的分子动力学模拟和一系列突变与信号通路功能实验，提出了大胆的假设：即Frizzled4以及其他的卷曲受体可能不是通过典型的GPCR激活构象变化来传递信号，其激活机理值得进一步探索。