对于57岁的Mark Skinner先生来说，即便是一次寻常的飞机旅行也可能充满着风险。“拉着行李走的时候，你可能不小心扭了一下手腕，这就可能立刻引起出血，”他说：“或者你在走廊里走得好好的，却突然被行李车撞了一下。”

Mark Skinner先生是一名律师，他曾经是世界血友病联盟（World Federation of Hemophilia）的主席，他本人也是一名血友病患者。这是很多血友病患者需要面对的生活。他们从小就被教育要避免大多数体育运动，找一个不需要太多体力活动的职业，很多人因此住进大城市，为了能够更容易接受治疗。

即便如此，大多数病情严重的患者最终会因为内出血出现永久性关节损伤，这通常会导致他们在年轻时就需要接受脚踝融合或髋关节或膝关节置换手术。大多数患者每天需要忍受因为多次出血带来的慢性疼痛。

血友病是由于遗传原因导致体内缺乏凝血因子的血液疾病。患者由于无法凝血，因而非常容易出现各种出血。由于编码凝血因子的基因在X染色体上，几乎所有患者都是男性。最严重的患者每隔几天就需要向体内补充缺失的凝血蛋白，它们是凝血因子VIII或凝血因子IX。凝血因子注射让他们不会因为大出血而去世，但是在两次注射之间凝血蛋白的水平会下降。

即便定期注射，血友病患者仍然会有肌肉、关节甚至大脑无法控制的出血风险。他们必须非常谨慎。一旦出血发生，关节可能因为充满血液而出现肿胀。即便出血停止了，关节可能因此受到损伤。

对于很多患者来说，他们认为定期接受注射，为了预防出血而谨小慎微的生活将陪伴他们一生。

现在，研究人员相信，我们正在迎接一个新的时代！

“这是一个乐观的时刻，”费城儿童医院的血液学家Lindsey A. George博士说。因为在经过多年的失败和挫折之后，治疗血友病的基因疗法开始在临床试验中获得成功。

不完美的成功

基因疗法的目的是减少或者消除患者需要接受凝血因子注射的需求，并且降低出血事件发生的次数。根据患者类型的不同，医生们会向他们体内注入编码不同基因的病毒载体。对于A型血友病患者，基因疗法需要纠整编码凝血因子VIII的基因中的变异导致的缺陷，而对于B型血友病患者来说，需要弥补的是编码凝血因子IX的基因中的基因突变造成的蛋白缺失。

生物技术公司正在加快将基因疗法带给患者的努力。Spark Therapeutics公司和BioMarin Pharmaceutical公司正在进行大规模的临床3期试验。这两个公司的初步临床试验的结果并不完美。

接受BioMarin公司A型血友病基因疗法治疗的患者平均血液中因子VIII的水平达到正常值或者高于正常值，但是在接受治疗后第二年，因子的平均水平降低到正常值的46％。

接受Spark公司B型血友病基因疗法治疗的患者血液中因子IX的平均水平只达到正常值的35％，但是这一水平在接受治疗2年后的复查中依然保持稳定。

好消息是这些凝血因子的水平已经能使血液凝结，因为正常值比凝血需要的水平高。在经过几十年的等待和期盼之后，那些接受基因疗法治疗的患者正在努力适应重新获得的自由。

John Brissette先生是一名39岁的计算机用户界面设计师。他说A型血友病一直占据着他的生活。

童年时的他一直渴望能和其他孩子一样活跃，但是关节出血让他时不时就需要拄着拐杖或者把胳膊用吊带保护起来。

他会一下子因为出血离开学校一个星期，然后才回到学校不久就因为又一次出血而离开。他因为无法止住的流鼻血而感到尴尬。成年之后，他不得不接受踝骨融合手术。他的肘关节因为多年来的多次出血，让他受到慢性疼痛的困扰。

预见到未来只会带来更多的痛苦和受伤，Brissette先生开始寻找基因疗法的临床试验。最终，他注册参加了Spark公司的临床试验。

在今年4月19日他接受了一次基因疗法治疗。他血液中因子VIII的水平从零上升到正常值的30％并且一直保持稳定。

“我还没有出现过一次淤青，还没有出现过一次出血事件，”Brissette先生说。

自从接受治疗后，他还没有接受过任何凝血因子注射。

但是将一生经验养成的谨小慎微的习惯放下仍然是件不容易的事。当他试图从事家务或者跟孩子一起跑来跑去的时候，他还不能完全摆脱他会出血的担忧。

“我已经变成了一个非常谨慎的人，”Brissette先生说。

一个幸运的基因突变

起初，血友病似乎是基因疗法的理想对象。

凝血蛋白在正常人血液中的水平差异很大，可能从平均值的50％到150％。治疗这种疾病的基因疗法不需要将凝血因子升高太多就能够产生疗效。而且研究人员已经知道应该将哪个基因引入到患者的肝细胞中，导致A型和B型血友病的基因早在上世纪80年代就被分离出来了。

但是基因疗法的研发却并不顺利，直到10年前，伦敦大学学院（University College London）的科学家们才观察到第一个积极结果。他们用基因疗法治疗了10名B型血友病患者，成功将血液中的因子IX水平从正常值的2％提高到6％。时至今日，这些患者的凝血蛋白水平仍然保持在这一水平。

随后科学家们碰到了意想不到的好运，他们发现在意大利帕多瓦的一名男性携带着一个基因突变，这个突变让他的细胞能够生成正常水平12倍的因子IX。

研究人员意识到他们可以将这个携带突变的基因放进病毒载体中，用它来治疗B型血友病患者。这种方法的优势在于他们可以不需要使用那么多病毒载体，低剂量的病毒更不容易引起免疫系统对它们的攻击。

“我们能够将剂量降低4倍，”Spark公司的总裁、血液学家Kathy High博士说。

“我们的第一位患者是一位23岁的护士。他的因子IX水平上升到正常值的30％而且已经在那个水平维持了两年，”她说。这位护士不再需要接受因子IX的注射，而且没有出现任何出血事件。

A型血友病相对来说是个更大的挑战。

用于携带基因进入患者细胞的病毒载体称为腺相关病毒，它们不能携带很大的基因，而编码因子VIII的基因非常大。

经过15年的努力，研究人员终于通过剪切掉因子VIII基因中不必要的部分，将这一基因缩小到能够加载到病毒载体中的程度。

如今科学家和患者们已经不满足于将凝血因子水平只提高到正常值的6％。“我的想法已经随着科学发展而进步，”世界血友病联盟的Skinner先生说。这些公司现在公布的结果在几年前“似乎无法想像”，他补充道。

“这才是真正的奇迹”

生活在加拿大安大略省（Ontario）的59岁的Bill Konduros和54岁的Jay Konduros兄弟分别是一个机械车间的老板和一个面包师。他们以为时刻保持警惕和逐渐增加的残疾将是他们此生的命运。

血友病将“伴我一生”，Jay Konduros先生说。随后他们加入了Spark公司治疗B型血友病的基因疗法的临床试验。

真正接受治疗的经历可以说波澜不惊，Jay Konduros先生回忆道。他走进费城的一家医院，坐在一把椅子上接受了半个小时的静脉输液就完事了。

现在Jay Konduros血液中因子IX的水平达到正常值的50％，Bill的水平接近75％。他们自从接受基因疗法治疗之后都不再需要任何因子IX注射。

他们的生活发生了重大改变，这个事实至今仍让他们难以接受。

“当我碰到哪里或者扭伤了肌肉，我立刻回到了血友病患者的思想状态，”Bill Konduros先生说：“我变得非常警惕，疼痛在扩展么？疼痛有没有搏动感？”

5月份的一天，Jay摔了一跤，他的两个手腕重重地撞在水泥地上，大腿左边也被撞了一下，那个部位已经因为过去的出血受过一次伤了。

他做了几次深呼吸，告诉自己：“你没事的，你会没事的。”

但是他仍然很担心，担心灾难的发生。那天晚上，他进行了自我检查，似乎没有地方受到了损伤。在第二天的凌晨他醒过来，再次紧张地对自己进行检查。

一切正常！他等了三天才打电话给他的兄长，告诉他：我现在是个摔了个小跤的正常人了。

“你听过很多事被说成是奇迹，”Bill说：“我想我会说这才是真正的奇迹！”

参考资料：

[1] They Thought Hemophilia Was a ‘Lifelong Thing.’ They May Be Wrong.

Retrieved August 14, 2018, from https://www.nytimes.com/2018/08/13/health/hemophilia-gene-therapy.html?smid=tw-nythealth&smtyp=cur

[2] George, et al., (2018). Hemophilia B Gene Therapy with a High-Specific-Activity Factor IX Variant. The New England Journal of Medicine, https://doi.org/10.1056/NEJMoa1708538

[3] Rangarajan, et al., (2018). AAV5–Factor VIII Gene Transfer in Severe Hemophilia A. The New England Journal of Medicine, https://doi.org/10.1056/NEJMoa1708483