【IND简介】

图一 Fostemsavir及Femsavir

Fostemsavir是由BMS（百时美施贵宝）研发的一类小分子抗HIV药物，为Femsavir的前药，2015年3月开始Phase III研究，用于观察在耐药性HIV患者的效能以及安全性，同年6月，Fostemsavir获得了FDA突破性研发的认证。2016年8月完成初步研究，目前此次临床试验还在继续，但未继续招募受试者，Phase III预计在2020年完成。2016年ViiV Healthcare（GSK和Pfizer合资成立的HIV新药研发企业）收购了BMS的抗HIV事业部，包括Fostemsavir，因此目前Fostemsavir由ViiV Healthcare进行后期的开发。

【作用原理】

病毒感染一般分为五个阶段：吸附、融合、脱衣壳、遗传物质复制及表达、组装与释放。Fostemsavir作用于病毒感染的第二个阶段，通过抑制HIV病毒表面包膜蛋白gp120与T细胞表面的CD4受体结合，使得病毒粒子无法入侵到细胞内，进而达到抗病毒的作用。这是一种全新的抗HIV作用机制，由于gp120蛋白在遗传上高度保守，相比其他作用机制，如逆转录酶抑制剂、RNA/DNA聚合酶抑制剂等不易产生耐药性。

【市场情况】

图二 融合抑制剂Maraviroc（马拉维罗）

作用于HIV入侵阶段的上市药物目前有三个，一个是马拉维罗（Maraviroc），由辉瑞开发，属于趋化因子受体拮抗剂，通过抑制CCR5，阻止细胞与gp120相互作用，达到融合抑制效果，2010年该药销售额达到1.24亿美元，预计后期能够达到每年5亿美元。另一个是恩夫韦肽（Enfuvirtide），由罗氏开发，作用于HIV包膜的gp41蛋白，gp41和gp120一样，同为HIV关键跨膜蛋白，该药2010年销售额为8800万美元，但是由于复杂的给药方案，限制了它的市场空间。

值得一提的是，2018年5月6日，FDA批准了Ibalizumab的上市申请，用于治疗多重耐药性HIV感染。它是一种非免疫抑制的单克隆抗体，作用于CD4蛋白（免疫细胞表面糖蛋白，是HIV的主要结合受体），通过静脉注射，14天用药一次。不过，该药需要与其他类型的抗HIV药物联合使用。

目前处于研发阶段的融合抑制剂，如单克隆抗体PRO 140，由Cytodyn Inc公司开发，2015年启动Phase III试验，2018年2月份发布的Phase III数据表现优异，达到了预期的临床试验终点。其他的小分子融合抑制剂，大多数在研发中后期都宣告失败了，如Vicriviroc、Aplaviroc等。

【临床情况】

安全性

Phase II阶段的数据显示，头痛、皮疹以及尿频是Fostemsavir常见的副作用，但多数都较为温和，未观察到严重的副作用。Phase III阶段的试验显示，91%的参与者至少发生一种副反应，约18%的受试者产生中度至重度的副反应，如腹泻、恶心、呕吐、以及虚弱等，21名受试者因副反应退出。

疗效

在一项为期8天，采用5种不同剂量的开放性研究显示，单日剂量600/1200mg的Fostemsavir，或合并100mg利托那韦（Ritonavir），在8天的治疗期内，可实质性的降低血浆中HIV的RNA拷贝数，并显示出良好的耐受性。

【专利情况】

表一 Fostemsavir在中国地区的专利情况

目前，Fostemsavir在中国地区的化合物专利已经获得授权，包含Fostemsavir及Femsavir，预计在2025年到期，制备工艺专利于2015年获得授权，预计2032年过期。

【结 语】

Fostemsavir Phase III阶段的临床试验最近一次更新是在2018年5月8日，目前未进行新的受试者招募，至于其能否成功获得上市资格，预计最晚要等到2020年，由于与其他抗HIV药物的作用机制不同，不太容易产生耐药性问题，相比于多肽类和单克隆抗体类融合抑制，小分子药物具有不可比拟的优势，因而前景值得期待！

参考数据：

1. 临床试验编号：NCT02362503；https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02362503?term=BMS-663068&phase=2&rank=1

2. http://www.hivandhepatitis.com/hiv-aids/hiv-aids-topics/hiv-treatment/3762-hiv-attachment-inhibitor-bms-663068-looks-good-in-early-studies

3. Meanwell N A, Krystal M R, Nowickasans B, et al. Inhibitors of HIV-1 Attachment: The Discovery and Development of Temsavir and its Prodrug Fostemsavir[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2017, 61(1).