经历了几百万年的进化，人类先祖的大脑远远比灵长类亲戚大的多、复杂的多。但是，这背后的分子机制一直是个谜。近期，Cell期刊连发两篇文章，揭示了一类人类特有的基因家族，可能是构建更大大脑的关键。

Cell杂志发文称，科学家已发现3个几乎相同的基因可以帮助解释人类早期祖先的0.5升灰质是如何成为1.4升器官的，这一进化使得人类这一物种是如此成功和独特。另外，新发现的基因帮助解释了大脑发育有时是如何出错并导致神经系统紊乱的。

DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.03.051

这一新发现的明星家族——NOTCH2NL，在大脑皮质发育过程中表达，负责促进神经祖细胞更新，从而产生更多的神经元。

NOTCH2NL本身是NOTCH基因家族的一个分支，后者负责调控所有生物（从过引导鲸鱼）的发育时间。但是，5月31日发表在Cell上的两项研究显示，在最近的进化史中，发生了一系列“基因事故”，在人类身上产生了4个非常密切相关的NOTCH2NL基因。

“这些基因是一个古老的发育基因的后代，在进化过程中不断复制和改变，从而加入与人脑扩大有关的DNA名单中。”耶鲁大学进化基因组学家James Noonan说，“它们会增加脑组织中潜在神经细胞的数量这些新蛋白质可能会以非常强大的方式改变脑部发育中的重要途径。”

01论文一：人类独有的NOTCH2NL

在猿的祖先中，NOTCH2的复制产生了一个非功能性的NOTCH2NL 。修复和后来的基因复制产生了多个拷贝。(GRAPHIC) V. ALTOUNIAN/SCIENCE; (DATA) FIDDES ET AL., CELL

在以“Human-Specific NOTCH2NL Genes Affect Notch Signaling andCortical Neurogenesis”为题的文章中，通讯作者、加州大学圣克鲁兹分校的生物信息学家David Haussler带领团队发现，NOTCH通路在人类和猕猴大脑发育中起着不同的作用。进一步深入研究后，他们证实，除了人类外，NOTCH2NL在猕猴和其他类人猿的器官中均缺失。这表明NOTCH2NL可能在人类进化中发挥了独特的作用。

通过比较人类和其他灵长类基因组中NOTCH2NL相关的DNA，Haussler团队重建了基因的进化历史，并得出结论：在1400万年前的DNA复制过程中，一个祖先的NOTCH2基因的一部分被错误地复制了。而新的“基因”是不完整和无功能的，但是大约1100万年后——就在人类祖先的大脑开始膨胀（expand）之前，一个额外的NOTCH2片段被插入到这个拷贝中，使这个基因具有功能。“这一事件标志着我们大脑中NOTCH2NL基因的诞生。”论文的合著者Frank Jacobs说。

随后，具有功能的NOTCH2NL基因被多次复制，在人类1号染色体一端连续产生三个活性的NOTCH2NL基因，在另一端产生一个非活性拷贝。研究人员解释，基因拷贝可能是人脑强有力的进化力量，因为一个拷贝继续其必要的工作，让其他拷贝可以自由地做一些新的事情。

02论文二：功能强大的NOTCH2NL

Pierre Vanderhaeghen是布鲁塞尔自由大学的发育神经生物学家，他和团队在Cell期刊发表了以“Human-Specific NOTCH2NL Genes Expand CorticalNeurogenesis through Delta/Notch Regulation”为题的文章，解析了NOTCH2NL的功能。他们发现，增加NOTCH2NL活性，可以促进培养的脑组织制造出更多的干细胞。

这项新成果进一步充实了今年3月德国神经生物学家Wieland Huttner团队在eLife期刊发表的一篇文章。Wieland Huttner团队在发现NOTCH2NL在胎儿脑细胞中非常活跃后，决定将注意力集中在NOTCH2NL上(他们认为这是一个单一的基因)。当他们将人类NOTCH2NL基因植入小鼠胚胎期的脑组织中，结果显示：更多的干细胞得以发育。这表明，人类基因延迟了这些细胞的分化（specialization of those cells），因此它们有机会产生更多的自身拷贝。

现在，Vanderhaeghen和同事在他们的Cell论文中描述了NOTCH2NL如何促进神经元形成的分子细节——NOTCH2NL蛋白阻断了导致干细胞分化和停止分裂的信号通路中的关键步骤，从而促使干细胞持续存在并不断产生后代，最终产生大量神经元。

I. SUZUKI ET AL., CELL10.1016/J.CELL.2018.03.067 (2018)

03NOTCH2NL与神经类疾病有关

Haussler表示，三个活跃的NOTCH2NL基因的位置也很清楚，它们正处在孤独症、精神分裂症和发育迟缓综合症的DNA中间。这意味着，这些DNA在复制过程中容易被额外复制或丢失DNA，从而增加上述疾病的风险。

对于杜克大学的进化发育生物学家Greg Wray来说，关联这些神经类疾病的线索是新成果中最引人注目的部分。“这些基因可能在皮质发育中扮演重要角色，错误的调控会导致疾病。”不过，Greg Wray不太相信这些基因在人类进化中具有独特的作用，因为它们所处的染色体区域复杂且难以测序，而且人类和其他物种之间基因功能进化差异的证据是间接的。

但Haussler认为，这些基因是证明人类大脑变大的关键因素。他指出：“一项改变并不是由单因素导致的，但是一定由某些重要因素主导，NOTCH2NL或许就是主导者。”

参考资料：1）Trioof genes supercharged human brain evolution