前言

Palladone是一种缓释止痛胶囊，活性成分为氢吗啡酮(一种纯阿片类受体激动剂)，2004年9月，PURDUEPHARMA获得FDA的批准上市，主要用于治疗主要用于需要阿片类药物镇痛的患者；但不到一年时间，2005年7月14日该公司即从市面上撤回该产品并退市，因为其与酒精一起服用，可能导致严重的甚至致命的不良反应。经过Palladone事件后，ADD(alcohol-induced dosedumping，酒精引起剂量倾泻)引起了医药人员和各药监局部分的注意。FDA官员后续对27个不同缓释制剂(包括片剂与胶囊剂)做了不同乙醇浓度的溶出实验，实验结果显示体外溶出实验中增加不同浓度的乙醇进行考察确实是具有一定的实际意义。

实验产品选择

本次实验共选用27种不同治疗领域的产品(见图1)，包括阿片类药物、抗抑郁剂药物，这些药物有两个共同点：1.美国市场上有销售；2.如果发生剂量倾泻，会产生很严重的危险性。

图1 实验产品分布情况表

这27种产品均在US市面上有售，其中除了Palladone外，其它产品均未在说明书labeling中有warning警惕“连同酒精类产品一起服用会导致整个剂量的快速释放consuming alcohol while taking the drug might lead to rapid release of the entire dose”。

本实验的目的是在于考察乙醇对溶出的影响，不具体归咎于某产品，故不过于关注样品具体是什么样品。

溶出方法的选择

27种产品的溶出方法或来自于USP，或来自于制药企业，产品间使用的方法不一定相同，如有的是使用常规溶出介质，有的是使用不含酶的胃模拟液SGF，有的则是使用不含酶的肠模拟液SIF；除此之外，还分别对应加入5%乙醇、20%乙醇、40%乙醇进行对比实验。

图2 不同浓度乙醇代表的酒精饮品

之所以选择5%~40%的乙醇，是因为5%乙醇代表啤酒，20%乙醇代表混合饮料/鸡尾酒，40%乙醇代表白酒。溶出方法的其余部分内容与常规样品检查方法相似，在此则不过多描述。

引入溶出相对变化率DA/N

众所周知，缓控释制剂因要维持体内12 h及以上的释放，在1 h的溶出量一般很低，一般不会超过10%；故本实验以溶出30 min处的溶出量作为对比研究，其中DN表示药物在常规溶出介质30 min的溶出释放量，DA表示增加20%乙醇或40%乙醇后30 min的对应的溶出量，因此，用DA/N表示在30 min时DA与DN的比值差异，具体公式见下图3：

图3 DA/N与DA、DN计算关系

DA：the percentdrug dissolved alcoholic medium;

DN：the percentdrug dissolved in “non-alcoholic” medium；

DA/N：the differential %dissolved in alcohol relative to %dissolved in “non-alcoholic” media

实验结果

根据图3中的DA/N计算公式可推出，若DA/N结果为正数(即DA>DN)，则表明酒精对该产品的溶出有增速作用；若DA/N结果为负数(即DA<DN)，则表明酒精对该产品的溶出有抑制作用。27种产品在20%、40%乙醇的DA/N结果，见图4。

图4 27种产品的DA/N值

注：图表中“括号()”表示负值。

从图4中可看出，加入40%乙醇的溶出数据中，所有胶囊产品的DA/N均为正值，即乙醇有诱导剂量倾泻的可能；而大部分片剂产品的DA/N均为负值“()表示”。

以钙通道阻滞药的7种产品(3种胶囊剂、4种片剂)为例绘制溶出时间H-DA/N图，见图5(40%乙醇)

图5 7种钙通道阻滞药种产品的h-DA/N图，40%乙醇

7种钙通道阻滞药的DA/N均较大，其中，6个产品超过100，4个产品超过200，3个产品超过300，2个产品超过400，表明溶出介质中增加40%乙醇后，6个产品溶出速率增加1倍，4个产品增加2倍，3个产品增加3倍，2个产品增加4倍。更值得关注的是，片剂产品中大部分使用的缓释材料为HPMC，一种对乙醇敏感的辅料之一。

图4虽然表面40%乙醇对大部分产品有增加溶出的作用，但在20%乙醇浓度下仅有4种产品的DA/N超过100，即30 min溶出量在含20%乙醇下增加1倍，但将其置于不含酶的胃模拟液SGF中进行0%乙醇与20%乙醇考察时，则有接近一半的产品DA/N超过100，最高的甚至达到700多，即30 min溶出量在增加20%乙醇后增加了7倍多(鉴于篇幅过长，这里不再列出图表显示)。

将这些产品置于5%乙醇中，溶出量在前1 h基本与0%乙醇无差异，但部分产品却在4~8 h出现溶出量差异。

后记

本次实验结果显示，乙醇既会对溶出有增速作用，部分产品也有抑制作用。对于不含乙醇的溶出介质，前1 h的溶出量一般不超过10%，因此，如果乙醇诱导的溶出量达到体内血药浓度的毒性范围，则对患者是很危险的；相反，如果因乙醇抑制的溶出量低于体内有效血药浓度，则最终产品达不到治疗效果，对患者而言也是不利的。同时，体外溶出实验过程中，同时增加不同浓度乙醇的溶出考察，有利于判断该处方是否对酒精有耐受性，对于无耐受性的药物，可进一步增加公众安全用药的信心；而对于有耐受性的药物，可增加临床用药的警示，最大程度降低患者用药风险。

参考：

1.In vitro dissolution of oral modified-release tablets and capsules in ethanolic media

2.Dissolution Testing for Generic Drugs: An FDA Perspective

已有0人发表了评论