近日，一项刊登在国际杂志Oncotarget上的研究报告中，来自美国国立卫生研究院癌症研究中心的科学家们通过研究发现，一种名为ONC201的特殊分子或能通过靶向作用线粒体在体外杀死乳腺癌细胞。

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作为TNF配体家族成员之一，TRAIL能够通过激活其受体（死亡受体4和5）来诱发半胱天冬酶依赖的细胞凋亡。ONC201最初是一种特殊的小型分子，其能够抑制Akt和ERK，导致Foxo3a分子的去磷酸化，从而诱导TRAIL的转录过程。

最近研究人员通过研究发现，ONC201分子能够通过细胞压力机制来诱导细胞死亡，而这并不依赖于TRAIL的转录，通过基因表达特性分析后研究人员发现，ONC201分子能诱导细胞内质网的压力或者整合压力效应相关的基因，比如激活转录因子4（ATF4）和C/EBP同源蛋白（CHOP）。

研究者表示，ONC201分子能够通过TRAIL依赖性的机制来杀灭乳腺癌细胞，时滞活体细胞成像分析结果表明，ONC201可以诱导细胞膜膨胀和破裂，而这不同于经历细胞凋亡的细胞形态，此外，ONC201分子还能抑制线粒体的呼吸作用，并且诱导线粒体结构损伤，同时还能减少线粒体的拷贝数；更重要的是，研究人员还发现细胞或许依赖于糖酵解，比如延胡索酸水合酶缺失的癌细胞和多种线粒体水平降低的癌细胞就对ONC201分子比较耐受，而且ONC201分子能够诱导乳腺癌细胞中ATF4和CHOP的活化，这种压力反应部分依赖于ONC201分子对线粒体所产生的效应。

最后研究者Stanley Lipkowitz博士表示，这项研究中我们发现了ONC201分子毒性的新机制，其基于线粒体功能的破坏，从而就会导致依赖于线粒体呼吸的癌细胞发生ATP的耗竭及细胞死亡，依赖于糖酵解的癌细胞或许对ONC201分子具有一定的耐受性，后期研究人员还将继续深入研究来阐明ONC201分子杀灭乳腺癌细胞的新型分子机制。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Yoshimi Endo Greer,Natalie Porat-Shliom,Kunio Nagashima, et al. ONC201 kills breast cancer cells in vitro by targeting mitochondria.  Oncotarget (2018) doi:10.18632/oncotarget.24862