十分之一的人类基因会表达一种特殊的蛋白——转录因子（TFs），通过与基因组结合读取相应区域DNA 信息。这一结合是调控基因表达与否的关键。4月初，《PNAS》期刊最新发表一篇文章，揭示了一种新的计算工具，可以完美量化基因组中这一“蛋白-DNA”的结合。

利用NRLB，逐渐消除低亲和结合位点（从左往右），从而逐渐降低基因表达（白色）。（图片来源：Mann Lab/Columbia's Zuckerman Institute）

越来越多的研究表明，转录因子与DNA结合位点的突变与疾病有关。然而现有的测序技术并不能解析这些位点信息。现在，哥伦比亚大学的科学家们开发出一种计算工具，能够解析基因组中最难翻译的部分。有了这个工具，科学家们可以更深入地了解DNA指导生长发育、衰老、疾病等所有的生命过程。

“即便是简单的生物，依然有大量基因信息因为技术的局限而未能被破译。” 哥伦比亚大学Mortimer B. Zuckerman心理大脑行为研究所的首席研究员Richard Mann表示，“让我们开心的是，新算法能够扫描数百万行的遗传密码，甚至于能够识别出最微弱的信号，从而更完整地绘制DNA编码的蓝图。”

图片来源：PNAS（doi.org/10.1073/pnas.1714376115）

1Hox基因

DNA中隐藏着太多的秘密，其中一个谜团涉及一个特别普遍的基因，即Hox基因——机体主要的“建筑师”，参与生命早期的多个重要发育、分化过程，例如胚胎发育过程中头部、四肢的定位。

Richard Mann表示：“Hox基因通过表达一种转录因子，与DNA序列结合，从而‘打开’或者‘关闭’大量基因。”他认为，这一过程类似于按照正确的顺序调控成千上万个开关。

但是，数十年针对Hox基因的研究揭示了一个悖论：尽管每一个Hox基因都对应着不同的生长特征，但是Hox表达的转录因子都倾向于与同一组更容易识别的DNA序列结合。

2015年，Richard Mann和团队发现，Hox转录因子也与其他位点结合——只是在所谓的“低亲和位点”更为谨慎。科学家们认为，低亲和位点是Hox转录因子驱动基因表达与否的关键。问题的关键在于如何从基因组中破译这些位点。

2新研究

为了应对这一挑战，Richard Mann团队与哥伦比亚大学生物科学与系统生物学系教授、遗传学活动模型专家Harmen Bussemaker课题组合作，开发了一种名为SELEX-seq的基因测序方法，用于系统描述Hox所有的结合位点。但是这一方法存在局限性，即需要一次次测序相同的DNA片段。而且，关键的低亲和结合位点的信息依然是个谜。

“类似于谷歌翻译一段文字，即便重复多次，最终只有10%的单词被成功翻译。” Richard Mann解释道。

为了克服局限，Harmen Bussemaker团队研发出一种新型的算法，能够首次解释SELEX-seq实验中所有DNA序列的行为。他们将这一算法称之为“No Read Left Behind”（NRLB）。

3意义

“简单地说，NRLB可以覆盖所有的结合位点（从高到低），灵敏度和准确度都远超已有的技术。在这一基础上，我们希望开发更为深入的生物和计算模型，从而有助于回答基因组更为复杂的问题。” Harmen Bussemaker解释道。

“例如精神分裂症、帕金森氏症和自闭症等疾病已经被映射到特定的DNA区域，但是这些区域似乎没有明确的功能。” Richard Mann表示说，“现在，利用NRLB，科学家们可以拼凑出与这些疾病相关区域结合的转录因子图谱，未来我们或许可以找到靶向这些因子的方法，从而有效降低疾病风险。”