细胞衰老是一种基本的细胞命运，扮演着重要的生理学和病理生理学角色。8月10日，Cell杂志发表了一个题为“Cellular Senescence Pathways”的SnapShot。这一SnapShot聚焦了与衰老相关的主要信号通路以及转录控制机制。具体见下图（分上中下三个部分）：

图片来源：Cell

上图：细胞衰老的原因和特征

导致衰老的压力/刺激包括复制耗竭（replicative exhaustion）造成的端粒缩短、致癌基因超活化、肿瘤抑制因子损失、DNA或染色质结构损伤、发育刺激、线粒体功能紊乱、重编程因子、氧化应激、伤口愈合、细胞-细胞融合（cell-cell fusion）以及某些细胞因子。

衰老阻滞（Senescence arrest）主要发生在细胞周期的G1期，有别于G0阻滞（G0-arrested）的休眠细胞。衰老阻滞是由细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（cyclin-dependent kinase inhibitor）介导的，依赖于TP53和pRB肿瘤抑制通路。

典型的衰老生物标志物是酸性溶酶体SA-ßGal的活性。衰老细胞在染色质结构上发生了变化，表现为衰老相关的异染色质聚集（senescence-associated heterochromatin foci，SAHF）等现象。这些聚集的形成依赖于CDKN2A-pRB通路。

衰老细胞中持续的DNA损伤响应（DNA damage response，DDR）导致了衰老DNA损伤聚集（senescence DNA damage foci，SDF）和端粒功能紊乱诱导的聚集（telomere-dysfunction-induced foci，TIF）。SDF 和TIF是通过DDR相关的蛋白质（53BP1、 γH2AX和ATM）的共定位被鉴定出来的。

衰老与线粒体代谢活动比率增加有关，包括三羧酸循环、氧化磷酸化和糖酵解途径。衰老细胞增加了AMP/ADP:ATP和 NAD+/NADH的比率，激活了AMPK，进而增强了TP53依赖性细胞周期阻滞。

此外，衰老细胞表现出增加的蛋白质转换以及巨大的蛋白质毒性压力，同时，它们的细胞外基质组织也发生了显著变化。

大部分衰老诱导因子会激活肿瘤抑制通路TP53/CDKN1A 和（或）pRB/CDKN2A。其中，遗传毒性物质或活性氧造成的DNA损伤通过p38MAPK 和ATM激活了TP53。功能失调的线粒体和其它代谢紊乱也通过激活AMPK诱导了TP53依赖的阻滞。

在衰老期间，E2F7和pRB会抑制促增殖的基因。E2F7是一个TP53靶基因，也是在衰老中唯一被强烈上调的E2F转录因子家族成员。pRB的活性被CDK介导的磷酸化严格调控。在衰老中，CDK抑制剂（如CDKN2A or −1A）使pRB维持在去磷酸化状态，促进衰老阻滞。

在增殖的细胞中，INK4位点（编码CDKN2A, -2B和p14ARF）通过lncRNA ANRIL介导的PRC1/2招募，被维持在一个抑制的染色质状态，促进了抑制性的组蛋白甲基化。而在衰老和老化的过程中，研究人员观察到了CDKN2A基因的转录激活以及CDKN2A水平的增加。因此，它现在被认为是衰老的一个生物标志物。p14ARF蛋白也通过稳定TP53的水平来促进衰老。

衰老相关分泌表型（senescence-associated secretory phenotype，SASP）的诱导依赖于炎性的TFs NF-κB和C/EBPß的激活、慢性的DNA损伤响应以及p38MAPK通路。许多SASP基因的顺式调控区域包括NF-κB和C/EBPß结合位点。在对DNA损伤的响应中，DDR激活的PARP1-NF-κB轴诱导了CCL2主导的炎性SASP的表达。DDR驱动的衰老通过抑制GATA4的降解使其保持稳定，这反过来导致了NF-κB的激活和炎性细胞因子的转录。此外，NF-κB通路也可以通过RIG-I和IRF途径激活。