大麻素受体是人体中枢神经系统表达量最高的G蛋白偶联受体（GPCR）之一，它对人的精神和情绪调节至关重要。上海科技大学iHuman研究所团队近日成功解析了人源大麻素受体与激动剂复合物的三维精细结构，揭示了大麻素受体在激动剂调控下的结构特征和激活机制，对于炎症、疼痛和多发性硬化症的药物研发具有重要的指导意义。北京时间今天（7月6日）凌晨，国际顶尖学术期刊《自然》发表了这项重大突破成果，并作为重点文章予以推介。

短短8个多月时间，人源大麻素受体“阴阳双面”均获解析。去年10月，该研究团队率先在《细胞》上发表了人源大麻素受体与拮抗剂小分子复合物的高分辨率三维结构，对肥胖以及肥胖引起的代谢类疾病，肝纤维化及尼古丁成瘾等疾病的药物设计，具有极大的促进作用。

为药物设计提供了新思路

在细胞表面存在着一种蛋白质，也就是GPCR，是人体内最大的细胞膜表面受体家族。它们充当了“信号兵”，负责80%的跨细胞膜信号的接收和转导。GPCR也是药物研发领域的“宠儿”，目前有近40%的上市药物以GPCR为作用靶点。配体的性质决定了GPCR的状态：起激活作用的配体（激动剂）使受体活化，而起抑制作用的配体（拮抗剂）则抑制受体活性的发挥，受体与这两类配体结合后呈现的三维结构可以说是这个受体的“阴阳双面”。针对不同的GPCR，激动剂或拮抗剂配体具有不同的药物开发价值。

大麻作为药物使用已有几千年历史，但长期以来，人们对于其主要有效成分人源大麻素受体到底长什么样子不甚清楚，因此以其为靶点的新药研发项目均因严重的副作用而终止。在过去10多年中，国际上众多科研机构尝试解析这一结构均以失败告终，人们甚至怀疑，用目前的研究方法根本就解不出人源大麻素受体的结构。

去年10月，上科大联合科研团队成功解析了大麻素受体与小分子拮抗剂复合物的精细晶体结构，但对于大麻里的主要精神类成分四氢大麻酚THC，如何与大麻素受体相互作用以及受体的活化机制等尚不清楚。于是，联合研究团队又马不停蹄开始了对大麻素受体与激动剂复合物的三维结构的探寻。

目前全世界已解析的GPCR三维结构中大部分是与拮抗剂配体的复合物，与激动剂结合的活化状态的GPCR构象非常活跃且不稳定，因此解析难度相对较大。iHuman研究团队与美国东北大学的Makriyannis实验室合作，成功解析了大麻素受体与两种新型激动剂小分子的三维精细结构。研究发现，这与之前解析的大麻素受体拮抗剂小分子复合物结构相比，发生了很大的构象变化，其中结合口袋体积发生了53%的变化，受体的整体结构变化是在以往解析的GPCR结构中变化最大的。这些结构特征也从分子水平解释了为什么大麻素受体可以与多种不同类型的配体相互作用，参与和调控人体中多种非常重要的生理活动，同时也为今后针对GPCR的药物设计提供了新的思路。

图1：CB1与激动剂复合物的三维结构（a）；激动剂与拮抗剂小分子结合方式及结合口袋比较（b-d, 蓝色: 与拮抗剂AM6538结合的受体；橙色: 与激动剂AM11542结合的受体）

已启动多个药物研发项目

“看清了这个受体的‘阴阳双面’，不仅对于内源性大麻素系统的功能机制研究极其重要，对炎症、疼痛和多发性硬化症等药物研发也有着重要的指导意义。这对于制药者来说大大拓宽了视野，我们很高兴能取得这个历史性突破。”iHuman研究所副所长刘志杰教授说。

这是继今年5月张江GPCR研究集群的多项重大科研成果集中亮相后，上海科技大学iHuman研究所取得的又一项重大突破。据悉，iHuman研究所与上科大免疫化学研究所等单位合作，已启动了多个针对重要疾病相关GPCR的药物研发项目。“iHuman研究所的愿景就是通过对人体细胞信号转导的基础和转化研究，发现治疗疾病的创新药物从而促进人类健康；同时通过高水平的科技创新，培养新一代的科技创业者。”刘志杰说。

题图来源：视觉中国 图片编辑：邵竞