《Nature》子刊：转换思路，废药新用

来源：生物探索   发布者：张荐辕   日期：2016-04-13  

对于人类来说，病毒非常难对付，迄今为止，人类还没有什么可以直接杀死病毒的药物，即使对于感冒或流感病毒这样非常普遍的病毒，药学界也还没有真正有效的抵抗手段。而那些危害更大的病毒，比如登革热病毒（dengue virus）、埃博拉病毒（Ebola virus）或寨卡病毒（Zika virus），也不在人类药物可以追杀的范围。 鉴于这些挑战，美国斯坦福大学教授Chaitan Khosla和Michael C Bassik领导的一个研究团队试图从不同的角度来解决这个问题。他们着力于提高人体的抗病毒能力，而不是直接对抗该病毒。这种方法已经取得了进展，并使该团队找到了一种药物，至少能在实验室的培养皿中，帮助人体细胞对抗两种致病病毒，而且可能对付更多种的病毒。该研究结果发表在《Nature Chemical Biology》上。 Khosla表示，该药物的工作方式表明，它可能对以RNA而非DNA为遗传物质的病毒相当有效。“大多数致命病毒依靠RNA，”Khosla说，包括埃博拉、登革热、寨卡和委内瑞拉马脑炎病毒（Venezuelan equine encephalitis virus，VEEV，一种由蚊子传播的病毒，不仅可以感染马，对人也是致命的）在内。 当该小组在思考这种策略时，他们获悉葛兰素史克公司正在开发的一种药物（GSK983）似乎可以帮助人体细胞对抗病毒。然而，该药物在发表了一些初步研究结果后就被搁置了。Khosla认为可以在实验室里进一步研究该药物，理解作用机理，并在此基础上改善该药物使之重现生机，最终能用于治疗疾病。 本文第一作者、研究生Richard Deans于是开始在实验室培养皿中测试该药物对人体细胞的作用，发现它可以使细胞对抗登革热病毒或VEEV。选择这些病毒是因为它们对人类健康构成了严重威胁，同时也代表了两种不同类型的RNA病毒，这样也可以测试药物的适用广度，该文另一作者，微生物学和免疫学助理教授Jan Carette介绍说。 不过虽然该药物对抵抗病毒有效，Deans发现，随着时间的推移药物也会导致人体细胞停止分裂。作为提高这种药物性能的第一步，Deans需要弄清楚它是如何工作的。为此，他求助于遗传学助理教授Michael Bassik。Bassik已经研发出了一种强大的方法，可以筛选单个细胞中的每个基因，以确定这些基因产生的哪些蛋白质与其特定的行为有关，比如对药物的响应（如下图）。 通过筛选，该团队发现这种药物可以干扰一种与生产RNA“零部件”有关的关键蛋白质。同样重要的，这种筛选技术也解释了另外两个重要的问题：为什么这种药物的效果并不完美？为什么它会导致细胞停止分裂？这些信息有助于该团队减少药物副作用并使之更加有效。 “在Bassik实验室进行的全基因组的筛选真的很强大，它给了我们对于未来研究策略的启发，”Deans说， “我认为未来他的策略将被更加频繁地使用。” 细胞也需要RNA，并且可以通过两种方式得到合成RNA的“零部件”。一种是自己合成，另一种是从血液中获得。这种药物可以阻断细胞自己合成RNA“零部件”的能力，但不影响细胞从血液中获得它们的能力。如果不将这两个途径都破坏掉，病毒就会利用这些“零部件”完成自己的复制（上图e）。该小组目前正在尝试将该药与可以阻断后一种途径的药物结合使用，看看这种组合是否比单独一种药物更有效，并且确认人类细胞不会因为缺少这些RNA“零部件”而受到伤害。 研究药物如何工作也解释了为什么它造成人体正常细胞停止分裂。这是因为，这种合成RNA的“零部件”在合成细胞DNA过程中也同样需要，耗尽之后，细胞也就不能再分裂。知道了问题所在，该团队据此设计一个解决方案。他们给细胞提供一种略微不同的“零部件”，只能被用于合成DNA，而不能合成RNA（上图f）。这样的组合使细胞成功的抵抗住了登革热病毒和VEEV，并能保持正常分裂。这方面的知识将有助于减少药物对于动物和人的毒性。 Khosla表示，他们计划测试这种药物组合对抗其他不同RNA病毒的效果，了解其最有效的抵抗目标。如果在动物试验中取得成功，他们希望这种策略能成为人类第一个广泛适用的抗病毒策略。

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