Nature：法国临床试验悲剧，或因药物脱靶所致

来源：生物探索   发布者：张荐辕   日期：2016-01-28  

根据法国卫生部1月15日通报：位于法国西部雷恩市（Rennes）的Biotrial实验室在为一种新的口服药物进行Ⅰ期临床试验期间（从1月7日开始多次服用试验药物，10日起陆续出现症状后被送入雷恩大学医疗中心接受医治）发生事故，导致参与试验的年龄在28至49岁、本来健康状况良好的男性6名志愿者入院治疗，并导致其中一人死亡。 法国Biotrial实验室（一家在Rennes地区承接医院开展临床研究的CRO机构） 除了1月15日的致歉声明后几日，外界的专家与公众对事件如何发生的仍一无所知，没有任何官方给出具体信息。法国国家医药保健产品安全部门的临床试验设计专家、前科学顾问委员会的成员Catherine Hill说：“法国监管机构的反应迟缓而且缺乏透明。”她坦言法国对其他医疗事故的调查也是遮遮掩掩。不过法国卫生部长杜函娜Marisol Touraine指出，这在法国是前所未有的，必须对这起悲剧事件彻查到底。 根据Nature网站提供的有关该药物临床试验情况（见下图）的报道：这是首次健康人参与的Ⅰ期临床试验研究，用以评估使用葡萄牙（Portuguese ）药企Bial用于治疗焦虑、帕金森、癌症等症状的慢性疼痛的药物的安全性。 美国萨福克大学（Suffolk University）法学院的生物医药法律专家 Marc Rodwin表示，信息缺失导致许多关键性问题存在疑问，包括受试者的损伤从何而来？MRI（核磁共振成像）扫描显示死者脑死亡然脑深部出血的现象如何解释？以及这个临床试验是否合规开展？ 进行临床试验的神秘药物是一款由脑部产生的酶的抑制剂——FAAH抑制剂 根据Nature的描述：值得一提的是，法国当局和BioTrial实验室目前皆尚未向外界披露该临床药物的准确结构。根据Bial官网的pipeline提示信息，发现该公司2个在研药物处于临床1期阶段，其中一个与Bial提及的适应症较为吻合，但仅有代码 BIA 10-2474，为一种FAAH（脂肪酸酰胺水解酶，fatty acid amide hydrolase）抑制剂。 其中，FAAH是脑部产生的一种酶且遍及身体各处，负责分解被称为内源性大麻素的神经递质。通过阻断这些酶，FAAH抑制剂如同印度大麻中的化学成分（cannabinoids，大麻碱）一般，具有激活激活神经受体的作用，能够阻断体内的脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）的合成，且随着抑制剂在体内的集聚，使得药物具有止痛效果。 葡萄牙药企Bial的Pipeline 为此，一些科学家利用周末的时间来确定该临床药物的“身份”。其中包括诺丁汉大学医学院的分子药理学家Stephen Alexander，他曾研究FAAH15年以及他的同事、药理学家、爱丁堡大学的药理学指南的馆长Christopher Southan，他们两人一起研究了Bial发布在网上的研发产品线。Alexander表示，他们竭尽所能，但该药物没在任何（科研）期刊上发布过，（感觉）在黑暗中摸索。 根据美中药源的解析，FAAH抑制剂或许是下面结构： 药物不公布专利和结构式这在医药界已成为惯例，即在药物开发前期并不透露其具体信息，不过这一行为久遭科学家诟病。Christopher Southan表示，药厂只宣布（药物）代码而隐藏具体结构信息，是时候停止（这种行为）了。这使得科学家只能从Bial申请的专利中猜测该药物的可能结构，且现在无从检索该药物的临床申请登记。此外，目前已经有很多公司开发FAAH抑制剂，但无一上市。大多药物临床无效，但前期实验证明安全。 FAAH抑制剂试验悲剧或因药物脱靶所致 根据Nature的报道，很多科学家认为（这次临床悲剧）缘于BIA 10-2474的药物“脱靶”作用，即该药物作用靶点范围超出了FAAH。通过放射性标记跟踪的方法，已经证实该抑制剂在人脑中可绑定不止FAAH一种蛋白，科学家通过计算模拟该药物结构的方法预测该药物产生毒性的机制；其他研究人员研究则认为抑制剂的通路或对其他蛋白质产生潜在的抑制效应。 总而言之，法国药物试验导致的“脱靶”事故极有可能让私企和学术机构处境困难，尽管有关研究人体的法规在法国很严格，试验参与者利益得到切实保护，但缺乏透明已成法国监管机构的特征。药物临床试验的不透明有利于在达成明确的结论前维持保密状态。 不断改进的临床试验规则 近几年来，法国关于药物临床试验相关法律的2处变动严重影响了药物临床试验的审批。早在2009年，由于一款糖尿病药物导致了数百患者的死亡，法国加强了药物安全的监管；2011年法律对药物的上市申请以及专利许可都变得愈加苛刻；然而在2012年，法国政府又制定了一款独立的有关人体临床试验研究的法律，旨在加速药物的治疗进程，从而吸引更多国家到法国开展临床试验。 Catherine Hill表示，自从2006年在英国出现的临床试验大灾难导致6位参与者器官损伤后，研究者就一致认为，在药物的I期临床试验中，在同一天对所有患者采用同种剂量是个大错误。 Biotrial实验室的总裁兼CEO Jean-Marc Gandon则表示，他暂时还无法正面出来回答相关问题，以及实验室正在着力拯救受伤的参与者，其他问题相关公司将会做出回答。 葡萄牙Bial制药公司成立于1924年，位于葡萄牙北部，其网站上介绍它是葡萄牙十大制药公司之一，并在全世界58个国家开展业务。主要生产一系列治疗神经系统和心血管疾病的药物。每年有成千上万的志愿者来参加药物试验，包括想赚更多钱的学生，不过一般情况下，这样的临床试验都是安全的。事发后，Bial公司的对外发言人Susana Vasconcelos则表示，该药物的临床试验与国际通用的指南一致，以及该药物的临床前试验也完全符合相关标准。无论如何，该公司也正在耗尽一切地寻找导致该项事故的原因，并表示会以严格和详尽的方式配合调查。

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