Nature：最新发现一类DNA修复酶

来源：生物通   发布者：张荐辕   日期：2015-11-03  

今年的诺贝尔化学奖颁给了三位科学家们，以表彰他们在DNA修复的细胞机制方面的研究。十月二十八日在《Nature》杂志上发表的一项最新研究，发现了一类新的DNA修复酶。 当科学家们首次发现DNA的结构时，认为它的化学性质是极其稳定的，这使得它可以作为基因蓝图，将父母的基本特征传递给其后代。尽管这一观点在公众当中仍然很流行，但生物学家们了解到，双螺旋结构实际上是一种高反应性的分子，它不断地被破坏，细胞必须不断地修复，以保护它所包含的基因信息。 这项研究的负责人、范德堡大学生物科学和生物化学副教授Brandt Eichman说：“这是一把双刃剑。如果DNA太过反应性，那么它就不能储存遗传信息。但是，如果它过于稳定，那么它就不允许生物体进化。 DNA双螺旋就像一架螺旋形梯子，糖和磷酸犹如梯子的两道扶手，支撑两侧。梯子的横档由相互交替的碱基对组成。在细胞分裂的过程中，DNA的两股螺旋梯会从中分来，以原来的碱基对序列为模版制造出一模一样的新梯状结构。通过这种方式，遗传信息便可传递给后代。 DNA损伤或病变有两个基本来源：环境来源，包括紫外线、有毒化学品和电离辐射；内部来源，包括一些细胞自己的代谢物（在正常代谢过程中产生的化学物质）、活性氧，甚至水。 本文第一作者、Eichman实验室博士后Elwood Mullins指出：“每天，人体的每个细胞中都会发生超过10000个DNA损伤事件，必须进行修复才能使DNA正常发挥作用。” 新发现的DNA修复酶是一种DNA糖基化酶，DNA糖基化酶是由Tomas Lindahl发现的一个酶家族，他获得了今年的诺贝尔化学奖，承认这些酶可通过一个称为碱基切除修复的过程去除受损的DNA碱基。这是目前生物学家已经确定的10个不同的基因修复途径中的第一个。 在碱基切除修复过程中，一个特定的糖基化酶分子在病变位置与DNA结合，并使双螺旋弯曲，这种方式会使受损的碱基从螺旋内部内翻转到外部。这种酶安装在翻转碱基的周围，并将其固定在一个位置，将其链接暴露于DNA的糖骨干，从而使酶与它分离。在损坏的碱基被移除后，其他的DNA修复蛋白进入，并用一个原始碱基取代它。 Eichman及其合作者发现，在蜡样芽孢杆菌（Bacillus cereus，一种土壤寄居菌，可引起一种称为炒饭综合征的食物中毒）中发现的一个糖基化酶AlkD，可以一种完全不同的方式起作用。它不需要碱基翻转来识别受损的DNA或修复它。 七年前，Eichman的研究小组发现，AlkD有一种不同于其他糖基化酶的结构。研究人员确定，这种酶能够找到带正电荷的受损DNA。这是烷基化的签名，将不同长度的碳氢原子链（甲基、乙基等）附着在受损碱基的特定位置上。带正电荷的烷基化碱基，是最丰富的和最有害的DNA损伤。然而，它们是高度不稳定的，这使得它们很难研究。 现在，研究人员在烷基化损伤切除的时候，捕获到了AlkD的结晶快照，并表明这种酶不使用碱基翻转。他们确定，相反，AlkD与DNA骨架和周围病变形成一系列的相互作用，病变仍堆放在双螺旋中。几个这样的相互作用，是由催化受损碱基切割的酶当中的三个氨基酸引起的。 根据研究人员介绍，AlkD有几个卓越性能： •它可以间接地识别受损碱基。AlkD通过与DNA骨干相互作用来确定病变，本身不接触受损的碱基。 •只要它们是带正电荷的，就可以修复许多不同类型的病变。相比之下，其他糖基化酶使用的碱基翻转机制，依赖于这种酶当中一种相对紧密结合的口袋，所以每种糖基化酶被设计成只对有限数量的病变起作用。AlkD没有同类型的口袋，所以不限制于相同的方式。相反，AlkD使用的催化机制，只限于去除带正电的病变。 •它能比其他糖基化酶切除更庞大的病变。碱基切除修复一般仅限于相对较小的病变。一种不同的途径，称为核苷酸切除修复，可处理较大的病变，如紫外线辐射损伤所造成的病变。然而，Eichman的团队发现，AlkD可以切除非常庞大的病变，如由抗生素yatakemycin引起的病变，这超出了其他糖基化酶的能力。 研究人员表示：“我们的研究显示，关于DNA修复我们仍然有很多需要了解的地方，而且还可能有其他的修复途径有待于我们发现。这的确表明，可以用我们认为不可能的方式去除更大范围的DNA损伤。细菌用其作为自己的优势，来保护自己免受它们生产的抗菌剂。人类甚至可能具有以类似方式运作的DNA修复酶，以消除复杂类型的DNA损伤。这可能也有临床意义，因为这些酶——如果它们存在，可能会降低某些药物的有效性，这些药物旨在通过关闭癌细胞复制的能力来杀死它们。”

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