异体移植：人身上装个猪心脏

来源：中国科学报   发布者：张荐辕   日期：2015-10-23  

美国哈佛大学的研究人员利用一种新的基因编辑技术，剔除了猪基因组中可能有害的病毒基因，从而攻克猪器官用于人体移植的重大难关，为全世界需要器官移植的上百万病人带来希望。 ■本报记者 袁一雪 “狼心狗肺”在成语中是个贬义词，形容人的心肠像狼和狗一样凶恶、狠毒。那么，猪心猪肺猪肾脏的组合如果出现在人体中，当如何形容？这样的做法虽然听起来匪夷所思，但是科学家一直没有放弃过这样的想法。 近日，美国哈佛大学的中美研究人员在美国《科学》杂志网络版上发表报告说，他们利用一种新的基因编辑技术，剔除了猪基因组中可能有害的病毒基因，从而攻克猪器官用于人体移植的重大难关，为全世界需要器官移植的上百万病人带来希望。 人类，向使用异体器官移植的方向，又迈进了一步。 敲掉“病毒基因” 中美研究人员敲掉的猪基因中可能有害的病毒基因，被称为“内源性逆转录病毒（PERVs）”。它“生活”在核糖核酸（RNA）上。一般情况下，它是安全的，但当它遇到逆转录酶，会将RNA转变为互补脱氧核糖核酸（cDNA），再将其“挂靠”在脱氧核糖核酸（DNA）上，并随之复制、转录、翻译，进而扩增。在现代医学认知中，艾滋病、SARS等都被认为是从动物体内的“内源性逆转录病毒”给人类带来的灾难。同样，如果无法祛除猪体内的“内源性逆转录病毒”，它的器官与人体再契合也无法使用。 哈佛医学院遗传学实验室的研究团队就是攻克了让猪成为人体器官捐献者的这一难关——断绝猪内源性逆转录病毒在器官移植接受者体内重新激活的可能性。《科学》在线的文章中称，研究人员通过一种CRISPR/Cas9基因编辑技术（由RNA指导的Cas9核酸酶对靶向基因进行编辑的技术），成功地在猪胚胎中灭活了62种内源性逆转录病毒。这一数量是科学家在其他动物身上所能灭活的内源性逆转录病毒数量的十倍。研究人员认为，这一成就使动物能够制造出合适的人类器官捐献者。 对于国内的移植领域，这一发现似乎并没有引起轩然大波。因为，“早在上世纪80年代，武汉有个器官研究所就进行过类似的研究，也持续观察了很长一段时间，没有发现逆转录病毒给人类带来大的危险。”厦门大学医学院副院长、厦门大学器官移植研究所所长齐忠权告诉《中国科学报》记者，“从理论上说，因为在人体内与动物体内都存在逆转录病毒，所以担心在某些条件下，本来无害的逆转录病毒可能会发生改变进行复制。从这个角度看，敲掉逆转录病毒就是有必要的。” 千挑万选的猪 在种类繁多的哺乳动物中，科学家排除了与人类“血缘”最近的灵长类家族，转而选择与人类似乎关系不大的猪，似乎没什么道理。究其原因，“从体重看，猪与人的体重接近，因此，其内脏的大小与人类也较为接近。”齐忠权解释说。比较而言，猩猩、猴子的个头偏小，一般体重只有十几斤，它们的心脏、肾脏等也等比例缩小，无法负担“庞大”的人类身躯。 从伦理角度看，“狒狒和猩猩的数量比人类少，这不符合动物保护主义者所倡导的精神。”复旦大学附属中山医院副院长朱同玉对《中国科学报》记者解释说，“猪则是人类饲养的家畜，体重和生化指标与人类相似，没有伦理方面的障碍，是移植给人类最好的供体。” 最新研究表明，猪基因组中大约有11%的重复元件（PRE-1），这一比例与灵长类动物的重复元件副本几乎相同。研究人员在《自然》杂志上发表的研究报告称，这些猪重复元件的结构和功能非常类似于灵长类动物的重复元件副本，暗示人类和猪之间存在比之前所认为的关系亲近得多。 上世纪90年代，欧美政府曾花大力气来推动猪器官移植项目，几个全球大药厂也投了巨资希望解决猪器官的人体排斥问题，但没想到后来发现猪的基因组里面有内源性逆转录病毒存在，最终世界卫生组织和美国政府都明令，在找到解决办法之前，停止一切异种器官移植的临床试验。 而随着科技的进步，基因技术让异体移植似乎又看到了希望。但是专家们却并没有那么乐观。“异体移植想要应用到临床大概还需要10年的时间，因为异体移植中最难以解决的不是逆转录病毒，而是异体排斥。”齐忠权表示。 排异是关键问题 在医学科学中，受者进行同种异体组织或器官移植后，外来的组织或器官等移植物作为一种“异己成分”被受者免疫系统识别，后者发起针对移植物的攻击、破坏和清除，这种免疫学反应被称作移植排斥反应。即便是人类之间在器官移植时，也存在排斥反应，更不用说是不同种群的人类与猪之间的移植。 “猪和人的基因相差太大，如果无法修正，那么，排斥现象会比较严重。”朱同玉表示，“其实在《科学》的报道中，提到这个研究只是解决了异体移植中一个方面的问题，向这种可能性又近了一步，但还有其他核心问题有待解决。”有些研究团队就曾经试图修改猪的基因，让其靠近人类，以克服超急性排斥反应，方便移植。“但是发现把人的基因移植给幼年猪后，成年后的猪，身上会长出很多种肿瘤。”朱同玉说。 而在齐忠权与哈佛大学的一项合作中，他也曾试图将猪的肾脏移植给狒狒，后者存活已经超过了8个月。虽然看起来这是个异体移植比较成功的例子，但齐忠权依然不认同这样就代表着异种移植可以替代同种移植了，“目前我们还在尝试用非人灵长类，比如猴子，与猪的基因进行嵌合，通过核移植和干细胞等技术，将种系进行嵌合。而且，我们还积极使用干细胞技术，在免疫诱导方面、耐受的诱导方面、干细胞的种系嵌合方面进行攻关。虽然很多关键性工作没有解决，但还是有希望。” 异体移植，距离实现最近的“梦想” 据不完全统计，全世界大概有200万人需要器官移植，但是器官捐献的数量远远低于需要的人数。在我国，因为今年起开始正式停用死囚器官，而公民捐献远远无法满足器官移植的需求。因此，研究新的移植途径是很多科学家的关注点。 异体移植、3D打印、克隆等都是替代同体移植的方法。但就人类内脏器官复杂性而言，异体移植无疑是最“靠谱”的方法。“3D打印技术造价比较高，而且只能打印细胞结构相对单纯的器官，比如血管。而对于肝脏、心脏等内部结构复杂的器官，3D打印很难实现。至于克隆器官，也有待观察。”齐忠权表示。 在众多器官中，胰岛的异体移植走在最前列。“Ⅰ型糖尿病患者需要定期向体内注射胰岛素才能控制血糖，虽然最先进的方式是随身携带胰岛素泵，设置间隔时间注射定量的胰岛素，但是大部分人还是采用每次餐前注射胰岛素的方法，后者其实比较痛苦。”齐忠权表示，“而猪的胰岛素与人类非常接近，如果能够解决排斥问题，将猪的胰岛移植给人，那么可以免去打针的痛苦，让血糖随时保持在正常范围。这样也可以减少糖尿病并发症的危险。” 随着近年来抗排斥药物发展迅速，以前在移植后只能存活1年的病人，如今也能活到5年。相信在不久的将来，排斥问题也能被解决，进而实现异体移植。

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