像酿酒一样酿造海洛因—— 能生产更好麻醉止疼药却也引发更多滥用忧虑

来源：中国科学报   发布者：张荐辕   日期：2015-05-28  

生物技术正让吗啡生产像酿造啤酒一样简单。近日，刊登于《自然—化学生物学》期刊上的一篇论文指出，研究人员制造了一株酵母菌株，其包含能将单糖转化为吗啡的生物化学路径的前半段——这模仿了罂粟花制作鸦片剂的过程。结合其他进展，研究人员预测，只需要几年，甚至几个月，单一基因工程酵母菌株就能完成整个过程。 除了生物学家有能力修改吗啡制作过程外，通过严格控制发酵反应，这一成果还将酿制出更有效、不易成瘾且更便宜的止疼药。同时，它也将有助于不法分子更广泛地本地化生产海洛因等违法鸦片剂，增加人们接触到此类药物的机会。认识到潜在危险后，参与研究的合成生物学家已经开始探讨，如何防止该技术滥用，同时又不影响下一步研究。 “它很容易指向海洛因，这是一个具体问题。”该研究负责人、美国加州大学伯克利分校生物工程师John Dueber说，“其效益却很难见到，虽然它将大大超越负面效果，但却难以描述。” 在过去10年间，数个研究小组都在尝试诱导面包酵母和实验室里的大肠杆菌等细菌，以制造植物源性药物。抗疟疾药物青蒿素最初来源于青蒿，但现在利用酵母进行商业化生产。 罂粟是吗啡和阿片类止疼药氧可酮和氢可酮的唯一商业来源，因此也成为生物工程学的首要目标。这种作物的生长条件十分苛刻，只有少数几个国家能够种植。在阿富汗等地，罂粟种植主要用于供应非法海洛因交易。在工业设施中利用酵母生产海洛因，将不再需要严格控制合法植物生产链条。 但鸦片剂合成路径十分长，约有18步，并且是生物化学复杂体。由于罂粟没有完整的基因测序结果，要识别出能催化合成反应的酶十分困难。因此，生物工程师一直在寻找其他植物中的酶，甚至人类和昆虫体内的酶类，希望当插入一个微生物基因后，这些酶能执行预想中的反应。研究人员还开发出新技术，以便这些酶能更有效地使编码它们的基因产生突变以及选择能增加其产品产量的突变。但迄今为止，没有人能将整个过程设计到一个单一有机体中去。 尽管Dueber和同事的工作并没有达到这一目标，但该研究证实，使用正确的基因和生物化学机械，酵母能将葡萄糖转变成中间化合物（S）-reticuline——罂粟在吗啡制备过程前半段的产物。 连同4月23日发表于《公共科学图书馆—综合》期刊上的一篇类似论文和一篇博士论文，利用酵母制备鸦片剂的所有拼图目前都被放在了合适的位置。前者主要描述了该合成路径的第二部分，而后者则识别出了联合这两部分的细胞机理。 “我不想剧透还有多少工作要做，我也不想说这项工作将有多短。”Dueber说。即便当整个过程可以并入一种菌株时，人们还需要努力让发酵过程更有效。理论上讲，一旦该工作完成，任何能获得基因工程细菌的人都能制作出吗啡，这个过程不会比自酿啤酒更复杂。 出于这个原因，Dueber及其同事在论文发表之前就与麻省理工学院（MIT）生物技术政策专家Kenneth Oye和加拿大阿尔伯塔大学生物技术政策专家Tania Bubela分享了他们的工作。Oye、Bubela与MIT政治学家Chappell Lawson一起在《自然》杂志发表了一篇评论文章，呼吁主动检验制备同时具有实用性和危险性的化合物的工程有机物的风险和收益。他们要求药品和生物安全性监管者、执法机构、科学家和公共健康专家联合起来，在不取消研究前提下，发展出能使风险最小化的安全措施。 “从法律实施的角度讲，这是一个有可能被滥用且产生消极影响的新技术。”曾担任过美国海关与边境保护局顾问的Lawson说，“我认为没有人希望带来数百万的鸦片成瘾者。” 明智的生物化学前景将帮助Dueber团队比预期更快地推进其研究。科学家需要一种能催化吗啡生产线初始反应的酶，而这一步骤是酵母制备过程的一个绊脚石。这一阶段会将一种氨基酸——酪氨酸——转化成L-DOPA分子。但大部分能催化该反应的酶会继续将L-DOPA转化为一种不需要的副产品。 因此，Dueber实验室的生物工程师William DeLoache对一种取自甜菜的酶进行了系统性修饰，直到这种酶执行的反应仅到酪氨酸转化成L-DOPA。增加更多酶类，例如研究人员在土壤细菌和在罂粟中发现的酶，就能完成鸦片制剂流程的前半段。 鸦片类产品的应用前景是一回事，但研究人员表示，最让他们兴奋的是这些零碎的植物路径制造出全新分子的前景。对酶生产路径两个阶段均有贡献的加拿大肯考迪亚大学生物学家Vincent Martin表示：“我们不再受进化对单一植物限制的束缚，我们能混合和搭配。” Dueber表示，这也是合成生物学的真实前景，不仅能减少制备已知植物的成本和时间，还能改变植物制造其所谓的“反常的天然产品”的过程。这些可能非常有价值，但利用酵母制造海洛因产品的不法行为，也为价值评估蒙上阴影。 “该工作非常有趣，并具有极高的应用价值，但也存在管理漏洞。”Oye说，“问题是，在人们完成该工作之前，管理者能否敏锐指出问题所在？”

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