中美学者发表糖尿病重要研究成果

来源：生物通   发布者：王楠   日期：2015-01-29  

糖尿病患者一个最棘手的并发症就是对伤口愈合能力的影响。大约15%的糖尿病患者在其生命中将遭受无法愈合的伤口。在某些情况下，这些开放性皮肤溃疡会导致截肢。 多年来，研究人员一直都在调查糖尿病患者伤口愈合的问题。虽然有许多因素，但是引起这一现象的具体分子事件仍不清楚，用来治疗这些顽固性伤口的治疗方法也寥寥无几。 最近，来自大连理工大学、宾夕法尼亚大学牙医学院、北京大学口腔医学院和河北医科大学第四医院的科学家们，发现了一个关键的分子，可帮助解释糖尿病患者为什么会出现这种问题，并指出了一个帮助促进伤口愈合的治疗靶点。 相关研究结果发表在糖尿病领域国际顶尖杂志《Diabetes》，通讯作者是宾夕法尼亚大学牙医学院牙周病学系教授Dana T. Graves。Dana T. Graves教授在同行业以及高端杂志中发表了近150篇文章，研究主要以炎症、创伤、修复、糖尿病及其与牙周疾病的关系为主，在2014年7月他获得了国际牙科研究协会（IADR）颁发的杰出科学家奖，该奖项是国际牙科协会颁发的最高奖项。本文第一作者是大连理工大学生命科学和生物技术学院的Fanxing Xu。 在2013年发表的一项研究中，Graves及其同事发现，一个称为Foxo1的分子在伤口愈合中起着意想不到的作用（Foxo1指蛋白，FOXO1是指其编码基因）。虽然早期的研究结果表明它的存在可能不利于伤口愈合，但是该研究小组发现，事实上这个分子通过做两件有利的事情而促进伤口愈合：保护细胞免受氧化应激，诱导伤口愈合过程至关重要的一个分子TGF-β1。 然而，研究小组成员想知道，同样的因子是否引起糖尿病患者中观察到的伤口愈合不良。 为了弄清这一点，他们比较了糖尿病小鼠和正常小鼠，麻醉状态下在它们的舌头上制造了一点小伤口。正如预期的那样，糖尿病小鼠比正常小鼠的伤口愈合更慢。 但是，当研究人员在角化细胞（组成外层的原代细胞）缺乏Foxo1的小鼠所繁殖的糖尿病小鼠当中进行同样的实验时，伤口愈合明显得以改善。令人惊讶的是，删除角化细胞中的FOXO1基因所产生的效果，在糖尿病小鼠和正常小鼠中是相反的。 为了更加深入地探讨减少Foxo1如何改善愈合能力，研究人员检测了伤口愈合的各个方面，重点是角化细胞运动到损伤留下的孔洞并填充它、细胞增殖以缩小差距，在这种情况下，舌头表面上的细胞层称为粘膜上皮。 Graves说：“伤口愈合的一个重要方面是，覆盖伤口以限制其暴露于环境当中，从而阻止它被微生物膜占据。” 在观察糖尿病小鼠的时候，研究小组观察到，细胞移动（在较小程度上）和细胞增殖在糖尿病小鼠中是受抑制的，除非小鼠的角化细胞缺乏Foxo1，在这种情况下糖尿病的负面影响被大大逆转。 相同的反应也存在于培养的细胞中：与生长在标准溶液中的细胞相比，生长在高糖介质中的细胞运动和增殖能力受损。当Foxo1基因被沉默时，这种损害降低。 另外的实验表明，信号分子CCL20和IL-36γ——两者都受Foxo1调控，在糖尿病损害细胞运动从而损害伤口愈合的过程中发挥作用。 研究人员表明，FOXO1可促进蛋白质TGF-β1的生产，以改善正常小鼠的伤口愈合，正如在2013年的研究中所看到的，但是它们不能在糖尿病伤口中诱导TGF-β1。相反，在糖尿病条件下，FOXO1可刺激CCL20和IL-36γ的生产增加，这会干扰角化细胞的迁移。因此，根据动物是正常的还是患有糖尿病，FOXO1从愈合的一个积极因素切换到一个负面因素。 Graves说：“根据伤口愈合反应，似乎Foxo1可能是受糖尿病状况影响的一个中央调控因子。这可能使其成为一个很好的药物靶标，我们可以通过局部给药，以减少糖尿病创面的全身效应。” 为了跟进这些发现，研究人员正在探索Foxo1基因在其他动物模型中的表现，以探讨一种人类药物的可能性。

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