Cell：一种曾被认定的“致癌酶”实为肿瘤抑制物

来源：生物360   发布者：王楠   日期：2015-01-27  

美国加利福尼亚大学圣迭戈分校的一个研究小组日前颠覆了几十年来的教条，发现一种长期以来被认为会致癌的酶，其实是一种肿瘤抑制物。研究人员呼吁，目前临床上针对这种酶的药物开发策略应尽快从抑制和阻断转为恢复。相关论文将发表在1月29日出版的《细胞》杂志上。 这个被冤枉了几十年的倒霉蛋，名为蛋白激酶C（PKC）,是一组酶素，作为催化剂它能激活宿主细胞的多种功能，其中与癌症相关的功能有细胞的存活、生长、迁徙以及凋亡。此前的研究发现，蛋白激酶C与肿瘤产生的佛波醇酯相关，其受体会结合并激活PKC植物来源的化合物，这个过程中会出现肿瘤细胞生长加速现象。由此，蛋白激酶C被误认为会通过佛波醇酯诱导产生致癌物质，导致肿瘤的出现。 该项目首席研究员，美国加利福尼亚大学圣迭戈分校药理学教授亚历山大·牛顿说，30多年来，研究人员一直试图通过抑制或阻断PKC信号这一思路来寻找治疗癌症的方法，却未曾想过完全走错了方向。他们通过新研究得出了与传统观点完全相反的结论：蛋白激酶C非但不会致癌，还能抑制肿瘤的生长。 通过活体细胞成像技术，论文第一作者加州大学圣地亚哥分校的生物医学项目研究生科里纳·安塔尔将人类肿瘤中550多个蛋白激酶C突变中的8％标记了出来。这导致了一个意想不到的发现，大多数突变竟然降低或消除了蛋白激酶C的活性，而不是将其激活。当科学家们在结肠癌基因组中对丧失活性的蛋白激酶C突变进行校正后，小鼠体内肿瘤的生长明显减缓，这表明正常活性的蛋白激酶C能够抑制肿瘤的生长。当蛋白激酶C失效后，致癌信号增加，肿瘤生长加速。一个可能的解释就是，蛋白激酶C抑制了某些癌症信号的传导——从而防止正常细胞的癌变。 现在看来，在治疗癌肿的众多疗法当中，抑制蛋白激酶C的办法完全是一步“臭棋”，但为什么之前人们会误认为蛋白激酶C会促进肿瘤的生长？牛顿解释称，这可能是因为佛波醇酯会使蛋白激酶C保持长期活化状态，最终会使其发生退化，间接导致肿瘤生长和繁殖不受限制。 随后的实验也证明了这一点，在肿瘤诱发模型中，研究人员将亚阈值剂量的致癌物质涂抹在小鼠的皮肤上，而后逐渐增加佛波醇酯的剂量。结果发现蛋白激酶C发生了大量损失，肿瘤的生长也随即加速。蛋白激酶C就像是被安装在癌细胞身上的一个刹车装置，一旦发生失效或被移除，后果不堪设想。 原文检索： Corina E. Antal, Andrew M. Hudson, Emily Kang, Ciro Zanca, Christopher Wirth, Natalie L. Stephenson, Eleanor W. Trotter, Lisa L. Gallegos7,Crispin J. Miller, Frank B. Furnari, Tony Hunter, John Brognard, Alexandra C. Newton. Cancer-Associated Protein Kinase C Mutations Reveal Kinase's Role as Tumor Suppressor. Cell, January 22, 2015; DOI: 10.1016/j.cell.2015.01.001

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